关键词脂肪肝系

脂肪肝系指各种原因所致的肝脏脂肪蓄积过多、代谢平衡失调的病理态。临床上常根据饮酒与否，将其分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。尽管病因不同，二者却具有相似的病理学变化。目前对脂肪肝的治疗尚缺乏针对性的特效药，主要是祛除原发病因及戒酒、减肥、饮食运动等综合治疗，适当应用降脂保肝药物治疗。水飞蓟素是菊科草本植物水飞蓟种子中提取的类黄酮的有效活性成分，据现代药理研究水飞蓟素可直接清除自由基、对抗脂质过氧化、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理活性，是经典的肝损伤修复药物，在当前尚缺乏其他有效的治疗脂肪肝药物的情况下，它在这方面的作用令人瞩目。本文就此进行综述。

1脂肪肝的形成

1.1酒精性脂肪肝饮酒后，乙醇在胃肠很快被吸收，肝脏是乙醇代谢的唯一器官。90％的乙醇经过肝脏作用变为乙醛，乙醛再变成乙酸。酒精性脂肪肝发生的机制可能有以下几个因素的参与［1］。

1.1.1酒精对肝损害导致脂肪肝的主要原因酒精是通过ADH和ALDH氧化，在此过程中产生大量的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶，医生在线答疑，使NADH与尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸比值高。这就抑制了线粒体三羧酸循环，使脂肪酸代谢发生障碍，氧化减弱；同时促进脂肪酸合成，从而使脂肪在肝细胞内堆积而发生脂肪变性，最终导致脂肪肝形成，这是酒精对肝损害导致脂肪肝的主要原因。

1.1.2酒精所致的肝损害中P4502E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源由于乙醛的毒性大于乙醇，而前者可促进脂质过氧化，产生线粒体损害，使还原型谷胱甘肽减少，并增加胶原合成。乙醛和另一些脂质过氧化产物如丙二醛等能形成蛋白加合物，引起免疫反应，损害细胞骨架功能和细胞与间质的相互作用，从而抑制重要的代谢通路。在慢性酗酒者中，细胞色素P4502E1能高度诱导ADH。P4502E1能产生大量的OH-，O2-和H2O2等自由基，这些氧自由基可使DNA、蛋白质和脂质氧化。在酒精所致的肝损害中P4502E1诱导和激活的巨噬细胞是氧自由基的重要来源。

1.1.3炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损伤酒精可使肠道对内毒素的通透性升高，肠道内细菌产生的内毒素脂多糖增高，导致内毒素血症。乙醇可导致Kupffer细胞对LPS的反应增强，使重要的转录因子如NFκB活化增强，引起炎症因子的大量产生，包括肿瘤坏死因子α、胰岛素样生长因子1、血小板衍生生长因子和白介素1；促进纤维合成的细胞因子有白介素-6和转化生长因子β-1，同时Kupffer细胞也释放化学因子，如基质金属蛋白酶-9和单核细胞炎性因子-1、2和血栓素A。这些炎症因子的过度表达造成肝脏的进一步损伤。

1.1.4其他大量饮酒可刺激肾上腺及垂体-肾上腺轴，动员四周脂肪组织的分解，释放出大量的脂肪酸，进入肝脏，使肝内TG合成增加；又因VLDL缺乏载脂蛋白使其分泌排出障碍，而促使脂肪肝的形成。

1.2非酒精性脂肪肝目前的研究认为，非酒精性脂肪肝与胰岛素反抗、瘦素反抗、氧应激和脂质过氧化损伤、Kupffer细胞与细胞因子、内毒素、脂质代谢紊乱、铁超载和基因及遗传因素等有关［2～4］。

1.2.1胰岛素反抗和瘦素反抗NAFLD发病中IR的形成原因与游离脂肪酸增多、TNFα产生增多、解偶联蛋白2表达上调和脂联素表达减少有关，而这些因素均可诱发肝细胞脂肪变，并可诱发肝内炎症。胰岛素反抗时胰岛素对脂肪代谢的调节作用减弱，使脂肪组织分解释放FFA增多，导致血循环中FFA增加；FFA还可直接经由门静脉排至肝脏；胰岛素也可通过抑制FFA的氧化使肝脏内FFA利用减少而增加肝脏内FFA的蓄积。瘦素是脂肪细胞分泌的一种激素，是调节能量平衡的重要因子，瘦素的缺乏将导致血中胰岛素水平的提高，同时可导致肝细胞内的脂肪酸的生成增加。在基因敲除瘦素受体的小鼠试验中［5］，即便血清中瘦素水平升高，小鼠仍表现出胰岛素反抗和脂肪肝形成。因此，胰岛素反抗和瘦素反抗是肝内脂肪聚积的重要原因。

1.2.2氧应激和脂质过氧化氧应激是因为前氧化物和抗氧化剂之间失平衡造成，前氧化物产生过多，而拮抗其作用的抗氧化剂不足以发挥其抗损伤作用，医生在线答疑，而导致需氧细胞损伤。前氧化物的主要来源是线粒体产生的反应性氧。肝摄取脂肪酸过多，产生大量的ROS，可通过传递电子直接氧化细胞大分子物质，破坏细胞功能及其完整性，损伤线粒体并导致呼吸链功能障碍，从而产生更多的ROS，使脂质过氧化进一步增强，形成恶性循环［6］。另一个反应性氧产物产生的场所是微粒体，脂肪酸在微粒体氧化产生二羟基脂肪酸，进一步被过氧化物酶降解，抑制肝细胞凋亡，增加肝细胞对内毒素或TNFα的易感性。

1.2.3Kupffer细胞与细胞因子、内毒素脂多糖LPS对肝脏的损害受TNFα的调节，而Kupffer细胞是TNFα产生的主要来源。一些能增加TNFα活性的因子，如白细胞介素IL-IL-18和干扰素等，通常加重肝脏损害。也有研究表明，LPS对肝脏的损害不是TNFα活性的增加，而是肝脏受LPS作用后，对TNFα敏感性的增加［7］。Kupffer细胞功能紊乱后则其吞噬功能异常，对炎症的局限化功能减退。内毒素不仅对肝细胞有直接毒性作用，更重要的是激活肝脏Kupffer细胞，进而活化NFκB及其他转录因子，促进各种细胞因子和化学因子的转录、合成和释放，引起肝损伤。

1.2.4遗传及基因因素导致脂肪在肝脏中沉积的第一次打击因素中，肥胖、高脂血症和胰岛素反抗多有一定的遗传背景，可能存在一些小基因的多形性的相互作用或叠加效应，基因的多态性对肝脏的脂类代谢和贮存功能也可能有着重要的影响。

1.2.5铁超载铁是氧化应激反应和脂质过氧化反应的强而有效的催化剂，可能通过促进氧化应激反应而在发病过程中充当了一定的角色。但铁超载在NAFLD的发病机制中的作用尚存在争议。

1.2.6其他因素如内源性乙醇产生过多及微循环障碍等可能均参与了NAFLD的发病过程。

2水飞蓟素治疗脂肪肝的作用机制

研究表明，水飞蓟素具有下述多方面的药理学活性，这些效应均或多或少的阻抑了脂肪肝发生的相应环节，从而在整体上产生比较好的疗效。其抗脂肪肝的具体机制包括。

2.1抗自由基活性、清除活性氧和对抗脂质过氧化水飞蓟素对于由CCl4、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素1019-1028.

8LetteronP.MechanismfortheprotectiveeffectsofsilymarinagainstcarbontetrachlorideinducedlipidperoxidationandhepatotoxicityinmiceEvidencethatsilymarinactsbothasaninhibitorofmetabolicactivationandasachainbreakingantioxidant.BiochemPharmacol，1990，392027-2034.

9TasduqD.Biochemicalmanifestationsofantituberculosisdrugsinducedhepatotoxicityandtheeffectofsilymarin.HepatolRes，2005，31132-135.

10RamadanF.Radioprotectiveeffectofsilymarinagainstradiationinducedhepatotoxicity.PharmacolRes，2002，45447-454.

11MasiniA，CeccarelliD，GiovanniniF，etal.Ironinducedoxidantstressleadstoirreversiblemitochondrialdysfunctionsandfibrosisintheliverofchronicirondosedgerbils.Theeffectofsilybin.BioenergBiomembr，2000，32：175-182.

12邓银泉，范小芬.水飞蓟素治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床观察.中国中药杂志，2005，30：1044-1045.

13吴东方，彭仁秀.水飞蓟素对小鼠肝细胞微粒体及线粒体膜流动性的影响.中国中药杂志，2003，28：871-872.

14SchroeterL，BoigkG，Waldschimdt，etal.Silymarininhibitsaccumulationofcollageninratbiliaryliverfibrosis.In：PhytotherapieZ，eds.Proceedingsofthe6thcongressofphytotherapy.Berlin，1995，24：105-109.