关键词：肠道细菌,癌症,治疗,新帮手

人体内微生物的数量比细胞的十倍还多，这些微生物发挥着巨大的作用：它们维护人体健康，调节免疫系统，好医师网，维持消化系统“有活力地”运转。现在，《科学》杂志上的两篇文章指出，这些微生物还有助于治疗疾病。

这些研究以小鼠为研究对象。结果表明，肠道细菌有助于增强3种抗癌疗法的疗效。在每一个案例中，当小鼠体内的某类微生物缺失时，治疗的效果就降低很多。美国北卡罗来纳大学教堂山分校结构生物学家Matthew Redinbo说：“实验证明，细菌发挥了至关重要的作用。”2010年，Redinbo通过研究证实，一种细菌酶能抑制一类抗癌药物的毒副反应。“这些发现使我们对哺乳动物—微生物的共生关系有了更深的认识。”

达拉斯市得克萨斯大学西南医学中心免疫学家 Lora Hooper认为，由于癌症患者的免疫系统被极大削弱，很多病人不得不使用抗生素对抗感染，这些微生物最终会对临床实践产生影响。Hooper说：“抗生素治疗可能会有副作用，这一点在之前没有被充分认识到。”然而，将在小鼠身上得到的发现应用于人体，研究者对此持谨慎态度。小鼠体内的肠道细菌和人体肠道内的细菌并不相同，细菌在摧毁癌细胞的过程中具体发挥了怎样的作用目前仍是一个谜。

一些癌症治疗之所以取得效果，关键在于免疫系统受到刺激后发起了一连串针对癌细胞的攻击。首先，巨噬细胞、单核细胞、树突细胞被刺激后会分泌出能杀死癌细胞的物质。很多抗癌药都具备这种效果。下一步，有高度适应性的免疫系统开始发挥作用，生成一种更有针对性的打击，诸如T淋巴细胞能明确识别肿瘤蛋白质的增殖，帮助免疫系统对抗肿瘤。

肠道细菌真的能影响癌症治疗的效果吗？出于强烈的好奇心，马里兰州美国国家癌症研究所（NCI）免疫学家Giorgio Trinchieri和Romina Goldszmid及其同事开展了一项研究。他们让肿瘤在小鼠体内缓慢生长，并辅以抗生素治疗，之后用实验免疫疗法治疗小鼠，包括能激发免疫反应的DNA片段和抗生素。由于这些小鼠的微生物群落已经被抗生素摧毁，治疗效果并不理想。该疗法未能充分刺激肿瘤坏死因子（一种能杀死肿瘤的蛋白质），只有很少的肿瘤细胞死亡。同样地，相较于正常小鼠，在无菌环境中培养的小鼠产生的肿瘤坏死因子数量更少，且肿瘤未受任何损伤。Trinchieri 说：“缺乏微生物时，炎症反应就会被严重抑制。”

研究人员还发现，当采用第二种完全不同的治疗方案时，抗生素会抑制巨噬细胞和其他免疫细胞的反应。至少在部分情况下，诸如奥沙利铂这类抗癌药是有效的，因为其能通过增加活性氧分子的产生而破坏肿瘤细胞。但Trinchieri表示，对于接受抗生素治疗且在无菌环境下生存的小鼠，其免疫细胞无法产生足够数量的能生成活性氧分子的酶。Trinchieri 说：“肠道细菌可以发挥激发免疫系统的作用。”

法国古斯塔夫·鲁西研究所免疫学家Laurence Zitvogel发现，当采用第三种治疗方案时，微生物也发挥着独特的作用。该疗法采用了一种名为环磷酰胺（CTX）的抗癌药物，通过增加一类名为Th17/Th1的免疫细胞的数量，CTX能有效对抗乳腺癌、淋巴瘤和一些脑肿瘤。Zitvogel注意到，接受过CTX化学治疗的病人通常有消化系统疾病。经过更深入地了解，她和同事发现，CTX破坏了肠黏膜，肠绒毛萎缩且肠壁渗漏。研究人员发现，几种革兰氏阳性菌进入了身体的其余部分，包括两种乳酸杆菌和海氏肠球菌进入了淋巴结和脾脏内。

实验室研究显示，这种细菌迁移对药物效能的发挥至关重要。在试管中，革兰氏阳性菌导致在脾脏和淋巴内的未成熟T细胞变成Th17细胞，其中一部分在之后转化成记忆细胞。此外，这些细菌在小鼠体内的增殖也促使脾脏中T淋巴细胞数量的增长。与此相反，无菌环境下的小鼠或接受抗生素综合治疗的小鼠或只接受万古霉素治疗的小鼠，Th17细胞并未产生什么积极反应，其体内肿瘤也没有明显缩小。

研究人员表示，现在利用微生物治疗癌症病人还为时尚早。Trinchieri说：“在没有开展人体实验的情况下，你不能把这些数据照搬在人类身上。”他建议以健康人为实验对象开展研究，以弄清在接受或未接受抗生素治疗的两种情况下，肠道细菌如何影响巨噬细胞和单核细胞。他还想查明，抗生素使用和化疗成功率之间是否存在关联性。

英国帝国理工学院生物化学家Jeremy Nicholson说：“这些数据阐明了微生物活动和免疫系统及治疗之间复杂的相互作用。”Zitvogel目前正在改进其治疗方案。她说：“在化疗过程中，对于是否需要抗生素，我们将持更加谨慎的态度。”（生物谷Bioon.com）

生物谷推荐的英文摘要

Science                  DOI: 10.1126/science.1240537

The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide

Sophie Viaud1，3， Fabiana Saccheri1， Grégoire Mignot4，5， Takahiro Yamazaki1， Romain Daillère1，3， Dalil Hannani1， David P. Enot7，8， Christina Pfirschke9， Camilla Engblom9， Mikael J. Pittet9， Andreas Schlitzer10， Florent Ginhoux10， Lionel Apetoh4，5， Elisabeth Chachaty11， Paul-Louis Woerther11， Gérard Eberl12， Marion Bérard13， Chantal Ecobichon14，15， Dominique Clermont16， Chantal Bizet16， Valérie Gaboriau-Routhiau17，18， Nadine Cerf-Bensussan17，18， Paule Opolon19，20， Nadia Yessaad21，22，23，24， Eric Vivier21，22，23，24， Bernhard Ryffel25， Charles O. Elson26， Joel Doré17，27， Guido Kroemer7，8，28，29，30， Patricia Lepage17，27， Ivo Gomperts Boneca14，15， Franois Ghiringhelli4，5，6，*， Laurence Zitvogel1，2，医生在线答疑，3，*

Cyclophosphamide is one of several clinically important cancer drugs whose therapeutic efficacy is due in part to their ability to stimulate antitumor immune responses. Studying mouse models， we demonstrate that cyclophosphamide alters the composition of microbiota in the small intestine and induces the translocation of selected species of Gram-positive bacteria into secondary lymphoid organs. There， these bacteria stimulate the generation of a specific subset of “pathogenic” T helper 17 (pTH17) cells and memory TH1 immune responses. Tumor-bearing mice that were germ-free or that had been treated with antibiotics to kill Gram-positive bacteria showed a reduction in pTH17 responses， and their tumors were resistant to cyclophosphamide. Adoptive transfer of pTH17 cells partially restored the antitumor efficacy of cyclophosphamide. These results suggest that the gut microbiota help shape the anticancer immune response.

DOI:10.1126/science.1240527

Commensal Bacteria Control Cancer Response to Therapy by Modulating the Tumor Microenvironment

Noriho Iida1，*， Amiran Dzutsev1，2，*， C. Andrew Stewart1，*， Loretta Smith1， Nicolas Bouladoux3， Rebecca A. Weingarten4， Daniel A. Molina5， Rosalba Salcedo1， Timothy Back1， Sarah Cramer1， Ren-Ming Dai1，2， Hiu Kiu1， Marco Cardone1， Shruti Naik3， Anil K. Patri6， Ena Wang7， Francesco M. Marincola7，8， Karen M. Frank4， Yasmine Belkaid3， Giorgio Trinchieri1，Romina S. Goldszmid1

The gut microbiota influences both local and systemic inflammation. Inflammation contributes to development， progression， and treatment of cancer， but it remains unclear whether commensal bacteria affect inflammation in the sterile tumor microenvironment. Here， we show that disruption of the microbiota impairs the response of subcutaneous tumors to CpG-oligonucleotide immunotherapy and platinum chemotherapy. In antibiotics-treated or germ-free mice， tumor-infiltrating myeloid-derived cells responded poorly to therapy， resulting in lower cytokine production and tumor necrosis after CpG-oligonucleotide treatment and deficient production of reactive oxygen species and cytotoxicity after chemotherapy. Thus， optimal responses to cancer therapy require an intact commensal microbiota that mediates its effects by modulating myeloid-derived cell functions in the tumor microenvironment. These findings underscore the importance of the microbiota in the outcome of disease treatment.

(责任编辑：xiyang.zhang)

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