靶向药物的出现为晚期肠癌的治疗带来了新希望，在化疗方案基础上联合靶向药物可以进一步延长患者的生存期。目前已批准用于晚期肠癌的靶向药物包括：以血管内皮生长因子（vascular enclothelial growth factor，VEGF）为靶点的单克隆抗体，代表性药物是贝伐单抗，和以表皮生长因子受体（epide111lal growlh faclor receptor，医生在线答疑，EGFR）为靶点的单克隆抗体，代表性药物为西妥昔单抗和帕尼单抗。2012年8月，美国FDA批准VEGFR融合蛋白阿柏西普（aflibercep）联合FOLFIRI作为二线治疗转移性结直肠癌。2012年9月，FDA批准多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼（regorafeiub）用于之前已接受氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗和抗EGFR治疗失败的难治性晚期肠癌的治疗。2013年ASCO会议上报道了靶向药物在晚期肠癌维持治疗，以及靶向药物之间头对头比较的临床研究新进展，本综述将对以上新进展进行阐述。

一、针对VEGF通路靶向药物

（一）贝伐单抗

贝伐单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆IgCI抗体，能与VEGF-A结合，抑制VEGF的活性，包括内皮细胞增强m管通透性活性、促有丝分裂活性和其他促血管生成活性，从而抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而抑制肿瘤生长。贝伐单抗单用有效率较低，目前被美国FDA批准联合常规化疗用于转移性结直肠癌的一线和二线治疗。贝伐单抗主要剐作用是血压升高、蛋白尿、出血、胃肠穿孔、伤口愈合延迟和动静脉血栓事件。

AVF2107g研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，比较了单纯化疗（氟尿嘧啶/亚叶酸钙静脉推注联合伊立替康，IFL方案）与化疗（IFL方案）联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肠癌的疗效和安全性，结果表明化疗联合贝伐珠单抗能够明显降低患者的疾病进展和死亡风险，显著延长患者生存期（20.3个月vs 15.6个月，P=0.00003），并提高有效率，联合治疗组的有效率为44.8%，而单纯化疗组为34.8%（ P=0.004）。基于这项研究结果，2004年美国FDA批准贝伐珠单抗用于mCRC的一线治疗。BICC-C研究表明FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗比IFL方案联合贝伐珠单抗，可明显延长mCRC患者的生存期（P=0.007），两组的1年生存率分别为87%和61%，且IFL方案的不良反应发生率较FOLFIRI方案高，目前NCCN指南中已不再推荐IFL方案联合贝伐单抗治疗mCRC.

TREE研究是一项比较奥沙利铂为基础的3个化疗方案mFOLFOX6、bFOL（氟尿嘧啶/亚叶酸钙静脉推注）和CapeOx分别联合贝伐珠单抗与单纯化疗进行比较的一线治疗晚期肠癌的随机临床研究。结果表明，3个化疗方案的有效率分别为41%、20%、27%，联合贝伐珠单抗后有效率均有不同程度提高，分别为52%、39%、46%；中位总生存时间单纯化疗组分别为19.2个月、17.9个月、17.2个月，联合贝伐组也均有明显延长，分别为26.1个月、20.4个月、24.6个月，综合评价联合贝伐组患者总生存期为23.7个月，显著长于单纯化疗组的18.2个月。N016966研究比较FOLFOX4和CapeOx方案单纯化疗或联合贝伐珠单抗一线治疗复发转移性结直肠癌的疗效，结果联合贝伐组无进展生存时问比单纯化疗组显著延长，分别为9.4个月和8.0个月（P=0.002）。但总生存时间无明显改善，分别为21.3个月和19.9个月（P=0.077）。E3200研究是第一个将贝伐珠单抗联合FOLFOX4方案用于伊立替康耐药的复发转移性结直肠癌二线治疗的Ⅲ期研究，患者随机接受贝伐单抗联合FOLFOX4方案、FOLFOX4、贝伐珠单抗单药治疗，结果显示联合方案较FOLFOX方案有明显生存优势，PFS分别为7.3个月和4.7个月（P <0.001），OS分别为12.9个月和10.8个月（P=0.0011）。上述研究结果提示，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案治疗复发转移性结直肠癌，可提高化疗的有效率，显著延长患者的生存时间。

靶向治疗如贝伐单抗也是维持治疗的一种选择。N016966临床研究结果论证了奥沙利铂为基础的联合化疗方案联合贝伐珠单抗可显著改善PFS，然而，该方案中贝伐单抗带来的疗效和生存差异不如之前的IFL方案明显，进一步分析显示一线治疗结束后贝伐单抗持续治疗直至疾病进展这一组患者的生存获益更多，这提示着贝伐珠单抗持续治疗至肿瘤进展的重要性。MACRO研究比较了mCRC患者一线XELOX联合贝伐单抗持续治疗直至肿瘤进展与接受XELOX联合贝伐单抗6个周期的治疗后用贝伐单抗单药维持治疗直至肿瘤进展的疗效，结果显示持续化疗组与维持治疗组的中位PFS分别为11.0和10.3个月，中位OS分别为25.3和20.7个月，均无统计学差异，结果表明MCRC一线治疗中XELOX联合贝伐单抗诱导治疗后继以贝伐单抗单药维持治疗至进展，疗效上不劣于XELOX联合贝伐单抗持续治疗至进展，且毒性作用减轻，为一种可行的方法。Ⅲ期多中心随机对照研究DREAM旨在检验厄洛替尼联合贝伐珠单抗+一线化疗的有效性及安全性。研究者将700例接受贝伐珠单抗联合一线化疗后疾病未进展的446例mCRC患者随机分组，给以贝伐珠单抗联合或不联合厄洛替尼行维持治疗直至疾病进展。结果显示在贝伐珠单抗基础上联合厄洛替尼可进一步显著延长患者PFS近1.2个月。

TML研究是目前全球首项针对mCRC靶向药物跨线治疗的Ⅲ期随机对照研究，目的是评价BEV一线治疗进展后是否可以继续应用的问题。该研究设计为选择BEV+标准一线化疗治疗进展的mCRC患者，随机分组给予BEV+标准二线方案或单纯化疗（其中化疗方案均根据一线化疗方案进行更换）。结果显示，入组820例患者，BEV+化疗组生存期明显优于单纯化疗组（11.2个月vs9.8个月，P=0.0062），无进展生存分别为5.7个月和4.1个月（P <0.0001），有效率分别为5.4%和3.9%，疾病控制率分别为68%和54%，该研究证实mCRC患者应用贝伐珠单抗联合化疗一线治疗进展后，继续联合二线化疗方案治疗仍可获益，OS延长1.4个月，该结果支持贝伐珠单抗联合标准化疗的跨线治疗可明显改善mCRC患者的生存（OS和PFS）。对于接受贝伐单抗联合标准一线药物治疗过的患者来说，该研究提供了一个新的二线方案的选择，且安全性可接受。

2013年ASCO会议上汇报了CAIR03研究的结果，这是一项化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后比较卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与观察治疗的Ⅲ期研究。共有558例组织学确认的转移性结直肠癌患者（转移灶不可切）在接受了6个疗程XELOX联合贝伐珠单抗一线治疗后，获得CR或PR或SD后随机接受卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗至疾病进展或接受观察至疾病进展，进展后再次使用XELOX联合贝伐珠单抗治疗至进展。患者从随机开始至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间定义为PFS1，从随机分组到再次引入XELOX联合贝伐珠单抗治疗进展时的时间定义为PFS2.从随机分组开始到包括PFS1之后给予包括XELOX联合贝伐珠单抗在内的任何治疗进展的时间定义为至疾病二次进展时间（ TT2PD）。结果显示维持治疗组和观察组的PFS1分别为8.5个月和4.1个月，P<0.00001，PFS2分别为11.8个月和10.5个月，P=0.028，TT2PD分别为19.8个月和15.0个月，P<0.000 01，OS分别为21.7个月和18.2个月，P=0.156.维持治疗期间主要是手足综合征有所增加（分别是22%对比0），该结果显示卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗可显著延长晚期结肠癌患者的PFSI和PFS2.