非小细胞肺癌分子靶向治疗与KRAS基因突变的研究探讨非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）的分子靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生、发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异抑制剂或药物进行治疗的方法，包括细胞生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂及信号传导抑制剂等药物，其中以表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）为靶标的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs）应用最为广泛，代表药物有吉非替尼（Gefitinib,易瑞沙，阿斯利康公司）和厄洛替尼（Erlotinib,特罗凯，罗氏公司）。早期临床研究发现，TKIs药物治疗化疗失败的NSCLC患者的总有效率达10%以上，进一步的亚组分析还发现，东方人种、女性、腺癌和不吸烟是TKIs药物治疗的优势人群，医生在线答疑，有效率可升高到40%以上。随后，研究发现这些临床特征与肿瘤的生物学特征有密切关系，因此采用这些临床特征选择TKIs治疗患者可以取得良好的治疗效果。多项研究发现EGFR突变的NSCLC患者对TKIs药物有更好的反应性，而KRAS基因突变与NSCLC患者TKIs治疗的耐药密切相关。

　　KRAS基因突变与NSCLC分子靶向治疗美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心在早期做了一项探索性的转化研究，文章发表于2005年，该研究发现EGFR突变的肺癌患者对TKIs药物反应性较好。而KRAS基因是EGFR信号传导通路的下游调节因子，二者在同一个肿瘤组织中是相互排斥的，意味着KRAS和EGFR基因在肺癌的进展中可能起着同样重要作用，所以该研究还探讨了KRAS基因突变与TKIs药物治疗肺腺癌敏感性的关系。该研究收集60例肺腺癌病人，所有病人均接受了Gefitinib或Erlotinib治疗，对应的标本收集于TKIs治疗前，都进行了EGFR和KRAS基因突变检测。结果38例对TKIs不敏感的病人中有9例肿瘤组织存在KRAS基因突变，而客观缓解的21例病人中无一例存在KRAS基因突变；敏感病人中77%存在EGFR突变，而不敏感病人中无EGFR突变。得出结论：KRAS基因突变与肺腺癌患者对Gefitinib或Erlotinib单药治疗的原发耐药密切相关。

　　BR21研究是一项前瞻性、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，总计入组731例既往接受过1-2次化疗的晚期非小细胞肺癌患者，通过对收集的标本进行检测，结果发现存在KRAS基因突变的病人对Erlotinib治疗的有效率低，好医师网，生存期也显着缩短（HR 1.63;P=0.03）。BR21的数据提示，KRAS基因突变与肺癌患者对TKIs药物的原发耐药有关，利用KRAS基因检测可以为TKIs药物治疗病人的筛选提供重要参考。

　　KRAS突变作为预测IV期NSCLC患者化疗联合TKIs药物治疗的疗效作用方面知之甚少。不过，从第三阶段TRIBUTE试验（化疗+安慰剂 vs 化疗+厄洛替尼，针对未曾治疗NSCLC患者）的数据我们得到些启示。进行KRAS突变分析的274例肿瘤患者（总计1079例）中，55例存在KRAS突变。存在KRAS突变的肿瘤患者，用厄洛替尼+卡铂+紫杉醇（8%）的治疗疗效与接受化疗病人（23%）相比疗效差。这些数据表明，厄洛替尼治疗不但没有改善用卡铂和紫杉醇治疗的KRAS突变病人的总生存时间，还有可能降低化疗药的疗效。值得注意的是，KRAS突变对于卡铂和紫杉醇治疗的反应率没有显着性差异（26% vs 23%）。对治疗组与EGFR和KRAS突变组分别做总生存期和无进展生存期的标准曲线，结果表明，厄洛替尼联合化疗的KRAS突变患者，总生存期最短。

　　较近的一项研究，应用基于PCR的基因测序法，检测166例口服EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC患者的KRAS突变情况，结果发现KRAS突变状态与疾病进展和无进展生存期较短相关，与总生存率无关。得出结论如下：KRAS基因与NSCLC患者EGFR-TKIs治疗耐药和不良预后相关。

　　基于以上证据，2008年NCCN肺癌诊疗指南也指出对有EGFR突变（或拷贝数增加）、无KRAS基因突变和不吸烟的晚期NSCLC病人可使用Erlotinib进行一线治疗。而现在许多大型医疗中心也正在通过联合检测EGFR和KRAS基因突变来指导分子靶向药物治疗。KRAS作为部分预后和预测指标发挥着越来越重要的作用。

　　目前市面上还存在一些抗癌新药如安卓健®和AZD6244，安卓健®是针对KRAS基因突变治疗的一个很好选择，但是目前来说还处于在研阶段，一期临床五月份结束，目前正筹划二期临床。感兴趣的可以去他们的官网了解。

　　KRAS基因和EGFR基因联合检测，将进一步提高TKIs药物治疗的有效率，节约医疗成本。越来越多的研究证实KRAS突变使分子靶向治疗疗效欠佳。抗KRAS基因药物可能为NSCLC治疗揭开全新的乐章。

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