最近几年，非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗已经有了显著改变，一旦确定患有该病，则必须根据组织学及突变信息进行进一步分类。对于靶向研究方面的进展，已经可以通过受体的单克隆抗体（mAb）或小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对相关突变进行抑制。

虽然根据经验来说，含铂的二联化疗仍是无基因突变的进展期 NSCLC 治疗金标准，但靶向治疗已经显著改善了患者的预后及生活质量。近期，澳大利亚的 Chan 及 Hughes 两位教授在近期的 Translational Lung Cancer Research 发表文章，就 NSCLC 靶向治疗相关问题进行了综述，现为大家介绍如下。

NSCLC 不是一个独立的病变，而实际是多种我们正在阐明和了解的、具有独特分子标记的病理状态。广义说来，主要亚型有肺腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。这种分类仅适用于无驱动突变的进展期 NSCLC 细胞毒性药物化疗选择，如腺癌中培美曲塞效果好，组织学类型为鳞癌的患者要考虑贝伐单抗的不良反应。

但目前对 NSCLC 的合理治疗，需对肿瘤进行预测性及预后性标志物的筛查，以帮助预测靶向治疗敏感性、并估测预后。对于 NSCLC 来说，最近这些年的大部分工作在于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂及克唑替尼分别成功的抑制了 EGFR 的突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）的异常融合。

靶向药物目前已经进行合理设计，以抑制导致序贯性临床表现的特定突变。本文就是对 NSCLC 中已确定的驱动突变主要类型、相关靶向治疗进行综述，并对未来进行展望。

NSCLC 中的信号通路靶点

NSCLC 的组织学分类中，不管是传统分法、还是现在简化的分法，都包括腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。高达 60% 的腺癌、50-80% 的鳞癌中具有已知的肿瘤性驱动突变（图 1）。这类受体或蛋白激酶的突变可导致涉及多条信号通路的复杂级联反应（图 2）。最终，导致不受调控的生长、增生及存活。

成功靶向治疗包括对上调通路的识别、以及通过小分子抑制剂或受体单克隆抗体对其进行抑制。NSCLC 中研究最深入的就是 EGFR 及其下游通路间的相互作用。

表皮生长因子受体

表皮生长因子受体（EGFR、或 ErbB1、HER1）属于受体酪氨酸激酶家族，可触发一系列信号通路，导致细胞生长、增殖及存活。这类通路包括 RAS-RAF-MEK-ERK 或 MAPK 通路及 PI3K-AKT-mTOR 通路。

导致 EGFR 激活的主要机制有三种：恶性细胞中 EGFR 表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性突变。高达 40-80% 的 NSCLC 中 EGFR 过表达，因此是一个大有潜力的转化治疗靶点。不过，后来发现 EGFR 较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。

两个最常见的突变是 19 号外显子缺失（60%）及位点 858 处亮氨酸被精氨酸取代产生的 L858R 错义替换（35%），导致受体失去配体结合从而构成性活化。突变的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗体（如西妥昔单抗）来抑制。

吉非替尼和厄洛替尼均为第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，二者均为 EGFR 中酪氨酸激酶结构域 ATP 的可逆性竞争抑制剂，从而导致下游通路的阻断。早期对未经选择的患者进行 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂试验，那时还不知道现在已知的这些临床及分子预测标记。

试验完成后，亚组分析发现与效果有关的特征有组织学为腺癌、亚洲裔人群、无吸烟史。对酪氨酸激酶抑制剂有效患者的组织学标本进行分子检测，发现 EGFR 的体细胞活性突变支持该药有效。

EGFR 突变的比例在不同种族各异，亚洲人群高达 50% 的腺癌具有 EGFR 的活性突变，而白种人则仅为 10-15%。不过，目前还没有可靠的临床表现或特征可以准确预测 EGFR 突变，因此所有肿瘤均应进行突变检查。

1. EGFR 突变的 NSCLC

过去十年里，NSCLC 治疗方案中最显著的改变可能就是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用于具有 EGFR 靶向性驱动突变患者一线治疗了。

这方面的标志性研究就是易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）了，该研究对东亚国家 1217 例未曾治疗过的 IIIB 或 IV 期腺癌随机分为吉非替尼或卡铂加紫杉醇化疗组。结果发现 12 个月时的无进展生存（PFS）在吉非替尼组要显著优于化疗组。EGFR 活性突变患者应用吉非替尼时的无进展生存更要显著长于应用化疗者。相反，EGFR 野生型患者对化疗的反应性更好。

First-SIGNAL 研究也在不吸烟的腺癌患者中验证了上述结论：该研究对一线应用化疗及吉非替尼进行了比较，总的无进展生存未见显著差异，但在回顾吉非替尼组患者时发现，EGFR 活性突变确实可以预测总有效率（ORR）更好、无进展生存显著延长。

后来还有研究对 EGFR 突变 NSCLC 患者、而不像较早研究那样仅从大量临床指标来选择患者进行了吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼与化疗间的比较，发现一线 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗患者的总有效率、无进展生存及生活质量均比化疗者要好。

因此，前述的预测性生物学标记现在已经成为标准，并且如果 EGFR 具有活性突变则应将 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用作一线治疗。不过，对易瑞沙泛亚洲研究的长期随访表明，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用于一线治疗无总生存获益的原因很可能是由于进展后的广泛影响所致。

目前，尚未发表直接比较一线 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂效果的头对头试验（即非安慰剂对照试验）。一般说来，这类制剂的效果类似，因此选择药物时需根据不良作用、用药时的临床表现而定。已有研究直接比较了阿法替尼与吉非替尼用于 EGFR 突变腺癌一线治疗（临床试验编号 NCT01466660）。

EGFR 酪氨酸激酶抑制剂辅助用于可切除的 I 至 III 期 NSCLC 仍未确定。术后做或不做化疗时辅助应用厄洛替尼、尤其是用于 EGFR 突变者的研究，仍在进行中，2016 年有望完成研究（临床试验编号 NCT00373425）。由于此前的研究对于未经筛选的患者辅助应用吉非替尼证实无效，因此该研究的数据尤其令人感兴趣。

2. EGFR 野生型及 EGFR 状态未知的进展期 NSCLC

大部分肿瘤无 EGFR 活性突变（称之为野生型），因此这类人群中酪氨酸激酶抑制剂的作用有争议。就一线治疗来说，根据 IPASS 及 TORCH 研究结果，相关指南均禁止一线应用酪氨酸激酶抑制剂。