临床前研究发现，Skp2抑制剂可以阻止促癌效应、抑制肿瘤干细胞和缩减肿瘤。

休斯顿—德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家之前确定了一种蛋白质在癌症促进中的双重作用；如今，他们发现了抑制这种蛋白质的方法，为癌症治疗开辟了潜在的新途径。

该研究发现被发表在本周出版的《细胞》杂志上。研究人员在研究报告中描述了第一种直接与Skp2结合在一起并抑制Skp2的化合物。他们之前的研究表明，蛋白质Skp2不仅关闭了抵御癌症的细胞防御系统，还开启了一条滋养肿瘤的代谢途径。

该研究报告的联合资深作者Hui-KuanLin博士是MD安德森细胞与分子肿瘤科的副教授，他说：“该研究的精彩之处在于我们不仅发现了一种抑制剂，还很清楚该抑制剂是如何阻止蛋白质Skp2的。然而，在通常情况下，虽然研究人员发现了抑制剂，但他们并不知道这些抑制剂是如何发挥作用的。”

Hui-KuanLin，哲学博士另外一位联合资深作者ShuxingZhang博士是实验治疗学助理教授以及MD安德森综合分子发展实验室的主任。Lin博士和Zhang博士一起发现了该药物，并描述了该药物的特性。

“我们拥有的化合物比宇宙中的星星还要多，”Zhang博士说。“我们的数据库中有1000万种化合物，但是我们的预先筛选分析将搜索范围缩减到了12万种化合物，然后我们再深入寻找能够抑制Skp2的小分子化合物。”

据Lin博士所说，他们找到的抑制剂堵住了Skp2上的关键结合部位，从而阻止Skp2与Skp1连接在一起形成一个复合体，而Skp2与Skp1复合体的形成是Skp2发挥其双重促癌作用的第一步。

攻击前列腺癌和肺癌的化合物

“该化合物具有较强的特异性，我们通过在前列腺癌和肺癌中做检测发现，该化合物优先攻击癌细胞而不是正常细胞，”Lin博士说。“在对其进行人体临床试验之前，我们还需要明确该药物的潜在脱靶效应。”

研究人员还发现，该抑制剂对前列腺肿瘤干细胞具有抑制作用，肿瘤干细胞在肿瘤生长、肿瘤进展和肿瘤抵抗化疗中发挥了一定作用。

一般来说，Skp2E3连接酶与其它蛋白质结合在一起，并将这些蛋白质与被称为泛素的分子连接起来，泛素可以作为激活的信号或者对蛋白质进行摧毁的靶点标记。Skp2不仅在许多肿瘤中是过度表达的，还在细胞分裂、细胞代谢和细胞休眠的细胞周期进程中以及癌症进展和转移中起着至关重要的作用。

在此之前，Lin博士及其同事通过研究表明，Skp2通过以下两种途径发挥其促癌作用：

预示抑癌蛋白质p27的摧毁，p27可导致细胞老化或者让细胞失去分裂能力。

开启对葡萄糖代谢（糖酵解）具有激活作用的信号通路，葡萄糖代谢是肿瘤细胞赖以生长和生存的基础。

他们还表明，糖酵解通路让具有HER2过度表达的乳腺癌患者对赫赛汀产生了抵抗力，从而缩短了她们的生存时间。

暴露缺陷的结构分析

通过分析Skp2与Skp1之间的关系，Zhang博士的研究小组在Skp2上发现了两个袋状区域，医生在线答疑，而这两个袋状区域就是Skp2与Skp1的连接之处。

据Zhang博士所说，虽然Skp2是癌症治疗的合理靶点，但却面临着两大障碍。第一，瞄准蛋白质-蛋白质的交互作用本身就很困难；第二，Skp2拥有一块巨大区域，让其与其它蛋白质相连接，因此寻找一个能彻底阻挡这一巨大区域的小分子更是难上加难。

“要开始进行这样一种搜寻工作，合理设计一种药物，你必须首先了解该靶点的生物学特点，然后分析其结构，并充分理解其复杂的交互作用以及如何破坏这些交互作用，治疗这种疾病，”Zhang博士说。“一旦你了解了这些，好医师网，你就可以使用计算机模型进行筛选了。”

Zhang博士利用他开发的一个程序对12万种化合物进行虚拟筛查。筛查结果显示，有25种化合物可以绑定到Skp2上的两个袋状区域或者其中的任何一个。补充分析显示，化合物#25—别名SZL-P1-41—能有效地破坏Skp1-Skp2的交互作用。

随后的实验表明，化合物#25不仅可以阻止Skp2对细胞休眠蛋白质p27摧毁的标示作用，恢复前列腺肿瘤细胞中p27的表达，还能抑制Skp2发出信号，激活滋养肿瘤的糖酵解通路。

细节实验显示，该药物通过专门绑定到Skp2上的一个袋状区域实现其对Skp2-Skp1复合体形成的破坏效果。

Zhang博士说：“计算机建模与实验测试之间密切的协同与反复合作是该研究取得成功的关键因素。”

杀死多种癌细胞的抑制剂

初步细胞系实验表明，化合物#25有选择性地摧毁前列腺癌细胞，对正常组织产生了最小的影响。该药物在两种肺癌细胞系以及肝癌和骨癌细胞系中的效果也得到了证实。

实验证明，引发细胞衰老和抑制糖酵解是该药物对前列腺癌细胞产生影响的内在机制。

鉴于化合物#25对糖酵解的抑制作用以及对细胞衰老的促进作用，研究小组检测了该药物对前列腺肿瘤干细胞的影响。

阻止肿瘤干细胞形成和让肿瘤缩小的治疗

使用该药物对前列腺肿瘤细胞进行治疗减少了前列腺肿瘤干细胞的数量，而这种数量减少具有剂量依赖性。然而，当肿瘤细胞中的Skp2被抑制后，该药物对这些肿瘤细胞根本不起任何作用。

由于肿瘤干细胞是导致化疗耐药的主要因素，所以研究人员将化合物#25与阿霉素和环磷酰胺中的任何一种药物联合起来，对细胞系进行治疗。这种联合治疗对肿瘤细胞生长的抑制效果是阿霉素单药治疗的三倍，是环磷酰胺单药治疗的两倍。

最后，逃避细胞衰老和促进糖酵解是肿瘤进展和肿瘤产生抗药性的标记。研究小组在前列腺癌小鼠和肺癌小鼠中对该药物进行了检测。接受该药物治疗的小鼠的肿瘤大小是接受对照药物治疗的小鼠的四分之一。

MD安德森已经提交了该研究发现的专利申请。