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【ppt】血友病的诊断与治疗
血友病的诊断与治疗
中国医学科学院
血液病医院
杨仁池

血友病的临床表现包括三方面：
①全身各部位的自发性或损伤后过度出血；
②反复出血引致的相关并发症；
（血友病性关节病、软组织/肌肉出血形成的血肿或筋膜腔综合征压迫重要器官、神经引至
相关的严重后果、假肿瘤 ）
③治疗相关并发症（抗体形成和血制品相关性感染性疾病）。




























替代治疗（凝血因子) 的制剂品种Historical Progress
1848 Whole blood transfusion
1923 Plasma transfusion
1964 Cryoprecipitate/PCC
1960’s Concentrates
1977 DDAVP
1988 Recombinant factor VIII
? Gene therapy

替代治疗（凝血因子)的使用方式
按需治疗---- 出血事件发生时，给以及时+充分的凝血因子注射；

预防治疗---- 出血事件发生前，定期给以凝血因子注射，维持体
内凝血因子水平≥1%，最大可能减少出血，防止
关节损伤累积；
替代治疗 ----- 按需治疗的剂量计算方法
血友病A
FⅧ首剂剂量 = 体重Kg×期望VIII因子水平（%）×0.5
1U FVIII/kg = 2%，每12小时给予首剂一半维持

血友病B
FⅨ首剂剂量 = 体重Kg×期望IX因子水平（%）×1.0
1U FIX/kg = 1%，每24小时输注首剂一半维持

血友病的治疗期望值及持续时间
血友病的治疗期望值及持续时间

替代治疗--- 预防治疗的概念（针对重型患者）
最早70年代由挪威Nilson提出；
根据轻中型血友病患者自发出血较少的现象；
通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在1%以上；
防止或减少出血次数，阻止血友病关节病等出血相关并发症的恶性循环发展，保持重型患者尽可能的健康生存状态。
预防治疗的意义
①明显减少出血次数，尤其是威胁生命的出血事件；
②明显减缓关节损害程度与进度 ；
③明显改善生活质量指数（QoL）。包括急诊次数、住院天数、影响上学或工作天数等显著减少，患者可以更自由地参与近乎正常人的各方面活动，并获得正常人相同的生存期。
预防治疗的种类
临时预防（单剂量预防）
在估计可能出血的事件之前而采取的的预防性单一剂量注射。
如外出度假或某些可能较剧烈活动之前保护性或预防性用药。
患者或家长可以根据既往出血诱因的经验，把握临时预防的时机及注射次数。


短期预防
在一段时期内（数周至数月）的预防性注射凝血因子。
主要用于阻断反复出血的“靶关节”进一步出血而导致永久损伤，如患者在3月内反复同一关节出血超过3次，可建议在1～3月时段维持每周2 ～ 3次预防注射，直到该“靶关节”稳定停止出血。
短期预防亦可用于短期运动、外科手术及创伤后的预防措施。


长期预防（持续预防）
在西方国家是预防性治疗中最常见的一种类型；
即患者自确诊血友病便开始长期预防治疗，维持每周注射23次因子的频率；
目的是减少出血次数，防止关节损伤累积，以保证其今后接近正常人的健康生活。
长期预防：初级预防与次级预防
初级预防治疗（primary prophylaxis）
是指幼儿在确诊后第1～2次出血事件时，尚未出现关节损伤之前，好医师网，便开始实施预防治疗；
次级预防治疗（secondary prophylaxis）
是在有明显靶关节出血或出现关节损伤后才开始实施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射等操作。
预防治疗的剂量方案----血友病A
标准剂量方案（欧洲方案）：
25～40u/kg/次，至少每周3次
阶梯渐增的剂量方案（加拿大方案）：
每周1次（50u/kg/次）;
每周2次（30u/kg/次）；
每周3次（25u/kg/次）。
（如果3月内单一关节出血超过3次或任何关节及肌肉组织出血超过4次者，则渐增到更高剂量方案）
预防治疗的剂量方案----血友病A
中剂量方案：
每周2～3次，20～25u/kg/次
（费用相当于正常按需治疗而易于被接受）
低剂量方案：
每周2～3次，10～20u/kg/次。
（在一些经济条件有限的发展中国家探讨中）


国外新近修饰改构的重组凝血因子Ⅷ，具有高生物效能及长半衰期特点，如PEGLip-rFⅧ只需每周一次预防注射。

预防治疗的剂量方案----血友病B
血友病B患者的预防剂量方案较简单一致，因FⅨ半衰期较长（18～24小时）：
一般每周只需1-2次（25～40u/kg/次）。
预防治疗的条件要求与风险
评估可行性条件：
（1）费用承担能力；
（2）能够较方便进行静脉注射（注射次数增加与要求注射
技术较高的矛盾;）；
（3）患者及家庭成员具备较好的血友病知识，能够较熟
练实施家庭治疗与自我注射，基本懂得出血评估与治
疗记录方法等等。
潜在风险：
（1） ＜2岁患儿过早持续使用因子可能引致抗体发生率增加；
（2）仍然存在出血致残的危险，预防治疗的目的只是减少
出血（象轻中型血友病患者一样）。

替代治疗的支持服务

血友病知识教育/咨询
家庭治疗---自我注射才能及时治疗
填写保存治疗记录
血友之家小组
预防治疗的辅助 -----必须配合经济有效的血友病综合关怀
（1）健康生活管理与家庭护理；
（2）适度锻炼与理疗；
（3）易感关节的保护措施。如减震鞋、保护垫、护
具支架等等；
（4）任何出血事件的及早充分治疗。
血友病治疗管理的发展 ---- 综合关怀
生物医学模式
替代治疗（凝血因子)
辅助止血
物理治疗
外科治疗
综合关怀团队
核心人员
血液病专家（成人/儿科）
护理人员（协调）
理疗师
骨科医生
社会工作者
核心设备/科室
凝血实验室
血库 / 输血医疗机构
放射/超声影象科
相关人员
传染病专家
肝病专家
牙医
疼痛控制专家
风湿科医生
精神病/心理专家
遗传学家/遗传学顾问
妇产科医生
其他


FVIII抑制物定义
体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗体（即中和抗体）引起FVIII水平降低，包括两大类：

同种免疫抗体（allo- antibodies）:
血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体.

自身免疫抗体（Auto-antibodies ，获得性FVIII抑制物)
非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体.
HA抑制物发生率
发生率: 22-33%
产生时间 (平均暴露抗原时间)
9-11 天（ 6个 rFVIII试验 ,Lusher 1999)
9-49 天（ 12 个回顾性研究, Kreuz 1999)
FⅧ抑制物产生机制
FVIII抗体生成是依赖T细胞的过程：
抗原呈递细胞、T细胞和B细胞等多种细胞相互作用的结果.

细胞表面分子遗传易感性：主要组织相容性复合物（MHC）、
T细胞受体、细胞因子受体、各种免疫调节分子.

环境因素
产生抑制物的高危因素
遗传因素
基因突变: 大的缺失, 倒位, 无义突变
HLA基因型; MHCI/II 基因突变
炎症细胞因子的多态性
IL10: IL10G
TNFα 308G>A (AA vs GA or GG – OR 19.2; 95%CI 2.4-156.5; )
抗体产生家族史阳性
开始治疗年龄小:
严重程度 (vs 轻-中型)
预防 > 按需治疗.
FVIII 制剂的抗原性 (有争议)
种族 (黑人 >白人)

抑制物的筛选
常规筛选
成人: 一年或根据临床指证
儿童: 每 3-12月 或 每10-20 暴露天
手术前
当对治疗反应差
抑制物测定
如测不到抑制物但高度怀疑
FVIII 输注后恢复降低
FVIII 输注后半衰期缩短 (T-1/2)

实验室检查
1、筛选试验： PT，TT正常，APTT延长.

2、混合试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正；
FⅧ:C减少，，且随孵育时间呈进行性下降。

3、FVIII抑制物滴度测定 (Bethesda方法) ：

4 、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育
以保证体系pH稳定，并将缓冲后的正常血浆与乏FⅧ血浆对照，
提高准确性与敏感性。

ELISA试验
可测定自身和同种抗FVIII抗体。
敏感性＞Bethesda法10倍。

二期法FVIII:C
鉴别FVIII减低? FVIII自身抗体?
LA阳性 + FVIII:C正常或增加。


实验室检查
排除LA：
依赖磷脂的试验：血小板中和试验、稀释的喹 蛇毒
试验（dRVVT）、组织凝血活酶抑制试验、高岭土凝血时间等延长;
不能立即被正常血浆纠正；
补充外源磷脂缩短或纠正。
诊断与鉴别诊断
诊断
HA出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效;

FⅧ:C减少; 血浆中存在时间依赖性FⅧ抑制物
。
FVIII 输注后恢复降低; 半衰期缩短 (T-1/2)
FVIII 输注后恢复降低
FVIII 输注后半衰期缩短 (T-1/2)

诊断与鉴别诊断
鉴别：
（1）获得性血友病： 多成年发病，很少关节畸型，既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病。
（2）LA：FVIII多＞10%，易发生血栓。

治疗
原则:
积极控制急性出血；
清除抗体或抑制抗体的产生。

根据:
抗体的滴度；患者免疫反应类型；出血程度及FVIII:C。

抗体滴度有时并非与出血严重程度平行。

止血
1、 FVIII浓缩物（hFVIII）
大剂量、高纯度。抗体100 BU) PR – add pulse pred, CR
3 relapse – CR with re-treatment
Cyclosporine (Brox AG et al. Am J Hematol 1998; 57:87-8)
2 CDA (Cladribine (Sallah S et al. Blood 2003;101:943-5)
免疫耐受诱导 (ITI)
反复输注凝血因子 可诱导耐受,根除抑制物

机制: 尚未完全清楚
诱导特异性 T-LC活性,限制 T-cell 对凝血因子反应
抗-特异性抗体

免疫耐受方案

HA伴抑制物出血的治疗流程
抑制物滴度≤5BU
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