越来越多的临床证据表明，增强抗肿瘤免疫在肿瘤治疗中发挥了重要作用。结直肠癌(CRC)是肿瘤-宿主免疫关系研究最透彻的肿瘤之一。尽管已经弄清哪些免疫细胞参与了肿瘤-宿主免疫反应，以及这些细胞在结直肠癌发展中具有何种预后价值，然而至今尚无一项基于增强宿主免疫力的肿瘤治疗策略获得临床批准。

此外，免疫反应增强是结肠炎相关结直肠癌（colitis-associated CRC，CAC）发展过程中一个公认的危险因素，这在极大程度上限制了上述肿瘤治疗策略的开展。本文旨在探讨有哪些免疫细胞和细胞因子参与了抗结直肠癌的宿主免疫反应，及分析宿主免疫系统是如何调控促肿瘤效应和抗肿瘤效应的。

核心提示

免疫反应参与了结直肠癌发生发展的所有阶段。最新证据表明，先天性免疫途径在维护结直肠上皮稳态中发挥了基础性作用，此外它还赋予了机体抗肿瘤保护作用。不过，先天性免疫反应是慢性结肠炎发生的病理学基础，而慢性结肠炎又是结直肠癌公认的危险因素。

一旦肿瘤触发机体的免疫反应，大量免疫细胞会有参与到肿瘤发展中，有抑制肿瘤生长的免疫细胞(CD45RO+CD8+T细胞)，也有促进肿瘤生长和转移的免疫细胞(T调节细胞)。因此，在设计一种基于免疫反应的结直肠癌治疗和预防策略时，我们需要先了解各种免疫细胞和细胞因子的具体调控方式。

前言

结直肠癌是世界范围内肿瘤患者的第三大死因。据统计，2014年美国新发结直肠癌患者为190,000人，结直肠癌致死患者为35,000人。众所周知，结直肠癌发生的最初事件是肠隐窝基底的干细胞突变，而后肠道上皮增生以发育不良、腺瘤息肉病变的形式进行恶性转化。

在结直肠癌研究领域存在一个有趣的争论，免疫反应/炎症反应在结直肠癌发生过程中具有双重作用，这是利还是弊？先前已有大量临床前和临床研究发现，粘膜免疫反应/炎症细胞可以促进或抑制结直肠癌(CRC)细胞的生长。

根据与炎症反应关系的差异，可以将结直肠癌分为两类：(1)散发性结直肠癌(Sporadic CRC，SCRC)，一种源于内在遗传不稳定性的肿瘤，炎症反应滞后于肿瘤发生；(2)炎症诱导性结直肠癌(结肠炎相关结直肠癌，CAC)，一种由慢性炎症性肠道疾病(IBD)诱发的肿瘤。

人类最常见的两种慢性炎症性肠道疾病是溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和Chron’s疾病(CD)，它们均与结直肠癌发生相关。Chron’s疾病与结直肠癌的相关性不是很强，而溃疡性结肠炎已经成为用于结直肠癌诊断的明确风险因素。慢性炎症反应的程度、持续时间与癌症的发病风险相关。

然而，目前尚不清楚为何仅有少量的慢性炎症性肠道疾病患者罹患结直肠癌。与其他类型肿瘤一样，散发性结直肠癌和结肠炎相关结直肠癌均会出现免疫/炎症浸润，也就是所谓的“肿瘤诱发性炎症反应/炎症反应”。研究发现，参与肿瘤免疫反应的细胞或因子各异，它们对肿瘤患者结果的影响也不同。

例如，CD4(+)T-辅助1(T(H)1)细胞、CD8(+)细胞毒性T细胞和髓样细胞是结直肠癌患者预后良好的主要指标，而T调节细胞(Tregs)和T辅助白介素(IL)-17产生(T(H)17)细胞可以促进结直肠癌的发生，并与I/Ⅱ期结直肠癌患者的无病生存率剧降相关。

在上皮屏障的保护下，免疫细胞无法接触上皮性肿瘤，因此最终上皮性肿瘤会着生大量的微生物菌落。微生物的产物侵入肿瘤组织可能会造成上皮屏障退化，机体对这些微生物和上皮屏障退化的免疫反应在很大程度上加重了结直肠癌组织中炎症反应/免疫反应的程度和特征。

可以想象，炎症/免疫浸润和相关因子的类型、程度和持续时间在结直肠癌发生和发展中发挥了关键作用。本文综述了关于炎症反应/免疫反应和结直肠癌关系的最新研究，并总结了肿瘤浸润性先天性免疫细胞和适应性免疫细胞在促进、维持或抑制结直肠癌生长中的作用。

免疫反应和结直肠癌发生

细菌诱发性免疫与结直肠癌发生风险

“致癌”细菌的肠道感染可能与结直肠癌发生相关。大量研究发现，感染过程的促肿瘤作用可能与特定微生物所触发的炎症反应相关。结直肠癌患者的肠道中存在多种具有生长优势的机会性细菌(opportunistic bacteria)，尤其是机会性致病菌-链球菌(Streptococcus)，有人将其作为一种肿瘤诱因。

1950年，有人发现链球菌感染和胃肠道肿瘤间存在潜在的相关性。Boleij团队的研究结果显示，结直肠癌与牛链球菌(Streptococcus Bovis)感染相关的可能性为65%。然而，并不是所有的链球菌都有致癌能力，目前仅发现牛链球菌和解没食子酸链球菌(Streptoccucus gallolyticus gallolyticus)两个亚种与结直肠癌显著相关。

解没食子酸链球菌诱发性致病模型的研究结果表明，肠道上皮微环境中有利的代谢和营养改变是诱发癌前腺瘤病变的主要原因(特别是高浓度的乳酸和碳水化合物)。解没食子酸链球菌感染的肠道腺瘤一旦出现，细菌就会诱发一种COX-2(高表达)通路相关的炎症反应。

COX-2可以促进上皮细胞增殖，抑制上皮细胞凋亡，以及触发血管新生。接近80%的结肠癌组织高水平表达COX-2。此外，有证据表明抗COX-2药物(例如，阿司匹林等非甾体类抗炎药)可以抑制结直肠癌发生发展。人体样本(粪便或外周血清学检测)链球菌感染的微生物检测已经成为早期结直肠癌诊断的有效手段。

然而，基于链球菌菌落的早期结直肠癌检测仅有很小的诊断价值。特别是，体内存在解没食子酸链球菌的结直肠癌患者仅占50%。此外，当前的血清学检测仅能识别在解没食子酸链球菌菌毛上表达的抗原，而这些抗原是具有广泛的序列异质性。解没食子酸链球菌多抗原血清学检测结果的敏感性仅为16%-34%。

此外，多项研究也分析了炎症性肠道疾病患者体内细菌感染与结直肠癌发展间的关系。可变梭杆菌(Fusobacterium varium)、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肝螺杆菌(Helicobacter Hepaticus)和梭状梭菌(Clostridium Clostridioforme)等多种共生菌通常隔离于炎症性肠道疾病粘膜。

这些细菌可以黏附在结肠上皮细胞表面，侵入它们的细胞质，从而促进肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-8和IL-6的释放。这些细胞因子均可能诱发炎症性肠道疾病和结直肠癌。最近动物模型试验研究显示，大肠杆菌和肝螺杆菌可以诱发慢性结肠炎和肿瘤，还可以促进具有遗传毒性能力致病性病毒、真菌和寄生虫的发展。

上述结果表明，特定微生物是促进结直肠癌发生的一种发病诱因，它们的主要作用是加剧炎症反应（炎症反应是肿瘤发展的公认诱因），而不是对宿主发动直接的诱变攻击。

先天性免疫和结直肠癌发展