乳腺癌（BC）是全球妇女中最常见的癌症，分为3种不同的亚型：激素受体（HR）阳性乳腺癌，该型肿瘤过度表达雌激素受体(ER)和/或孕酮受体(PR)；人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌，由致癌基因HER2（也称为ERBB2或NEU）引发；三阴性乳腺癌（TNBC），该型肿瘤不过度表达ER、PR或HER2。

　　其中，乳腺癌患者中83％属于HR阳性(这一比例中15％与HER2阳性乳腺癌患者有重叠），仅有5％乳腺癌患者是HER2阳性和ER阴性，约12％属于TNBC。

　　曲妥珠单抗受专利挑战

　　HER2阳性亚型药物目前在乳腺癌市场上占据最大的份额。HER2特异性单克隆抗体（mAb）曲妥珠单抗（赫赛汀，医生在线答疑，罗氏）于1998年在美国获得批准上市，与紫杉烷化疗药物组合使用，可大大提高HER2阳性患者的预后水平。2012年，第二只单克隆抗体帕妥珠单抗（Perjeta，罗氏）上市，其与曲妥珠单抗联合使用发挥治疗作用。2013年，抗体-药物偶联物ado-曲妥珠单抗emtansine（Kadcyla，罗氏）上市，该药物通过曲妥珠单抗把一种有效的化学毒素递送到肿瘤组织。

　　这些新药中，曲妥珠单抗欧洲专利2014～2015年到期，几家公司正在排队开发其生物仿制药。值得一提的是，Celltrion和Hospira公司合作开发的曲妥珠单抗仿制版本已在韩国获得批准。麦兰公司的仿制版本也在印度获得上市批准。

　　罗氏的挑战是，要表明创新的高价药物可在治疗临床有效性上尽可能多从根本上改善曲妥珠单抗。

　　帕妥珠单抗已经基本达到这一目标：该药物联合曲妥珠单抗和多西他赛，与安慰剂加曲妥珠单抗和多西他赛（作为转移性疾病一线治疗方案）相比，可使患者总生存期提高15.7个月。帕妥珠单抗已经在美国获得批准作为辅助治疗药物在手术前降低肿瘤的体积。另一项试验（APHINITY）正在进行，评估帕妥珠单抗作为手术后的辅助疗法能否改善患者的无进展生存期，曲妥珠单抗1年疗程是目前标准治疗方案。

　　ado-曲妥珠单抗emtansine的潜力目前尚不清楚。它被批准为转移性疾病2线以上治疗方案，而一项名为MARIANNE试验结果显示，该药物与帕妥珠单抗在一线治疗相比未能显示出任何临床益处。

　　一系列有效药物

　　在ER阳性乳腺癌亚型中，好医师网，存在一系列有效药物，且预后比其它亚型好得多。

　　最老的激素治疗药物是他莫昔芬，作为前体药物可阻止雌激素被ER摄取。在上世纪90年代末，第三代芳香化酶抑制剂（AI）进入市场，芳香化酶抑制剂通过阻断引起绝经后妇女大部分雌激素的芳香酶发挥作用，该类药物如非甾体芳香化酶抑制剂来曲唑（弗隆，诺华）、阿那曲唑（瑞宁得，阿斯利康）和依西美坦（阿诺新，辉瑞）优于他莫昔芬。选择性雌激素受体下调节剂氟维司群（Faslodex，阿斯利康）给转移性ER阳性乳腺癌患者（早期激素治疗效果有限者）提供了另一种选择治疗。ER阳性乳腺癌患者可使用雷帕霉素（mTOR）抑制剂依维莫司（Afinitor，诺华）替换激素疗法。化疗药物主要是紫杉烷，可联合激素疗法使用。

　　TNBC：缺少治疗选择

　　而TNBC就少了许多治疗选择，且预后不佳。无靶向药物补充到该类型乳腺癌标准化疗方案中。贝伐单抗（阿瓦斯丁，罗氏）在欧洲获得批准用于治疗TNBC，但FDA于2010年撤销贝伐单抗的该适应症。

　　肽疫苗NeuVax有望首选

　　在HER2阳性乳腺癌领域，一种极具希望的免疫疗法――肽疫苗nelipepimut S（也称为E75或NeuVax，Galena生物制药）。为期60个月的Ⅱ期研究结果显示，给予NeuVax组患者只有5.6％发生了癌症复发，相比对照组患者为25.9％；总体而言，癌症复发率降低78.4％。这些结果如果能够通过目前正在进行的一项名为PRESENT的Ⅲ期研究证实，NeuVax将成为首选治疗方案。

　　另外，neratinib（Puma生物科技/辉瑞）可能在不久的将来获得上市批准。该药属于酪氨酸激酶抑制剂，可阻断受体HER1、HER2和HER4。2014年7月公布的ExteNET试验表明，neratinib作为辅助治疗可能挑战曲妥珠单抗的地位。然而，Puma生物科技公司已经把neratinib新药申请推迟到2016年。鉴于另一种已上市酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（Tykerb，葛兰素史克）的临床疗效和市场表现平平，业内对neratinib也持观望态度。
 

　　CDK4/6抑制剂最受关注

　　对ER阳性乳腺癌，制药公司正在开发一些新的激素药物，集中在对现有药物治疗效果不佳的转移性疾病。

　　有几家公司正在对新药进行试验，如依维莫司，如果与激素疗法组合给予可以减少耐药性的发生。Ⅲ期临床试验阶段的药物包括磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，如buparlisib（诺华），以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂，如entinostat（拜耳/Syndax）。

　　更吸引眼球的是细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和CDK6抑制剂，如palbociclib（Ibrance，辉瑞）。2015年2月，palbociclib获得了FDA的突破性疗法指定，在加速途径下获得批准。其关键性的PALOMA-1试验表明，与单独使用来曲唑相比，palbociclib联合来曲唑可使无进展生存期延长10个月，总有效率提高16％。palbociclib毒性比依维莫司低，有可能成为乳腺癌药物市场下一个“重磅炸弹”。其他极具希望的CDK4和CDK6抑制剂也处于晚期开发中，包括ribociclib（诺华）和abemaciclib（礼来）。

　　几种新药进入后期临床

　　对于药物开发者来说，TNBC是一个重大的未满足需求领域。几种药物都处于晚期开发中，包括聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）抑制剂olaparib（阿斯利康），最近已被批准用于卵巢癌，以及其它3种PARP抑制剂：talazoparib（BMN-673; BioMarin公司）、niraparib（默沙东/ Tesaro）和veliparib（艾伯维）。这些药物可能对携带易感基因BRCA1或BRCA2乳腺癌种系突变TNBC有效。

　　另一种正在开发的药物类别是拓扑异构酶I抑制剂（TII）。Etirinotecan pegol（NKTR-102，Nektar公司）属于长效拓扑异构酶I抑制剂，目前正在对难治HER2阴性转移性乳腺癌进行Ⅲ期研究。