十年前，人类首次发现了microRNA（miRNA）。今天，Thomson Reuters Integrity（SM）的数据显示，已经有210个miRNA药物正处在不同阶段的研发过程中。2014年6月发布的miRbase序列数据库显示，223种已经被注明的物种中，有28,645个前体miRNA，医生在线答疑，可表达出35,828种成熟miRNA。

　　miRNA的突变可以导致功能的丧失或增强，这会影响到正常的翻译过程，并最终导致疾病的发生。突变可能发生在体细胞，也可能发生在生殖细胞。已经被发现的基因改变包括缺失、扩增和表观遗传改变。

　　除了miRNA突变外，靶mRNA的突变或者miRNA所加工成的蛋白的突变也会导致疾病。比如，miRNA生物合成酶Drosha的辅助因子DGCR8蛋白的缺失，会导致miRNA形成的异常。DGCR8位点的单倍体不足（haploinsufficiency）是DiGeorge综合征的发病原因。所以，可以说，miRNA参与了DiGeorge综合征的发生。另一个靶基因位点突变而导致疾病的例子是，SLITRK1的突变会影响到miR-189的结合，从而导致Tourette综合征。

　　另一种致病机制是一个基因获得了一个新的miRNA靶序列。miRNA对与某些疾病的特定阶段具有特别的作用。比如，miR-10b可以调控代谢，能在晚期阶段的乳腺癌中被发现，但在早期阶段的癌症中似乎没有作用。

　　miRNA与多种癌症相关，可能是抑制基因，也可能是作为致癌基因。定义一个miRNA是肿瘤抑制基因还是致癌基因取决于它的细胞学或组织学位置。

　　例如，miR-221和miR-222靶向于一个致癌基因KIT，因此它们的功能就是在幼红细胞中作为抑癌基因。但是，他们同样也靶向于肿瘤抑制基因PTEN、p27、p57和TIMP3，所以也可以成为致癌基因。Let-7在卵巢癌中抑制致癌基因RAS、MYC和HMGA-2的表达。但是，Let-7的表达也会使乳腺癌细胞减少，这样就起到了抑制癌症的作用。miRNA-34家族是肿瘤抑制基因，在某些癌症中被清除。在B细胞淋巴细胞白血病中，miRNA-15和miRNA-16经常被清除，在前列腺癌中它们的表达减少了80%。其他已经被深入研究的肿瘤抑制基因有：miR-10b、miR-21、miR-26a、miR-126、miR-335和miR-29a。

　　致癌基因的例子有miR-155和miR-17-92基因簇（miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b1和miR-92-1）。miR-17-92基因簇与多种实体瘤相关，比如乳腺癌、肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌。这一基因簇也与弥漫性大B细胞瘤相关。miR-17-92基因簇的miRNA参与了多个发育过程，如增殖、凋亡和血管生成，它们通过降低抑癌基因如PTEN、p21和Bim的表达起作用。

　　由于单个miRNA可以影响到参与单一通路的很多基因，基于miRNA的治疗比起靶向于该通路的其他一些致癌基因的疗法要更优。绝大多数的miRNA疗法属于以下两个类别：引入miRNA（miRNA模拟物）或反义miRNA（miRNA拮抗剂）。

　　引入miRNA进入机体，需要使用载体或者脂质体。载体被用来将miRNA传递到所需要的组织，通常是腺病毒、腺相关病毒（AAV）或逆转录病毒。干细胞中独特的miRNA表达模式也可以被利用。一些可以表达所需miRNA的特定干细胞类型被选择出来，再回输给患者。Let-7模拟物已经被开发出来，用于多种实体癌症，比如肺癌和前列腺癌。mir-208拮抗剂特别作用于心脏，被开发用于心血管疾病的治疗。用于丙肝治疗的mir-122拮抗剂已经进入了Ⅱ期临床试验。用于不能手术的原发性肝癌和肝脏受累的转移性癌症的miRNA疗法只有一个进入了Ⅰ期临床试验，就是MRX34，它是肿瘤抑制基因miR-34的模拟物。

　　由于miRNA的表达与疾病相关，所以miRNA表达谱可以用来做患者分层和治疗方案的选择。例如，let-7和miR-122用于肺癌诊断，mir-208用于心血管疾病的诊断。

　　miRNA具有组织特异性和发育阶段的特异性，而在不同体液中，miRNA也很稳定。绝大多数循环miRNA能够很容易地通过PCR方法被检测出来。以上两点使得miRNA成为非常有前途的无创性标志物。

　　不过，因为技术上的挑战，miRNA成为生物标志物还有不少阻碍。因为不同miRNA的保守序列、引物设计都可能导致不同的结果。而且，因为miRNA在体液中的含量很低、序列一致且长度很短，所以微阵列（microarray）方法也不适用。

　　而下一代测序（NGS）可以避免这些问题，因为新的测序方法不再严重依赖于引物设计。但是下一代测序可能很昂贵。miRNA样本的降解也是个问题。另外，也缺乏关于miRNA的标准样本制备和操作方法。所有这些基本问题使得跨平台的比较很困难。现在，科学家们已经发现了1000多种潜在的miRNA生物标志物，并了解了它们的生物学意义，科学界正在积极解决所存在的问题。

　　miRNA作为治疗靶点和生物标志物的价值已被公认。它们中很多已经在临床前研究中被证明有效，正在等待临床开发。改进传递系统可以增加miRNA治疗药物的吸收，但需要增加稳定性。

　　此外，需要更详尽地了解miRNA在病理途径中的作用，确定它们的靶点，技术上的进步应该可以帮助microRNA生物标志物试剂进入临床。（编译：储F华）

　　miRNA长度大约为21～24个核苷酸，是一种小的非编码RNA。miRNA与argonaute蛋白（RNA介导的沉默复合体的蛋白成分）一起，参与mRNA沉默过程。

　　1993年mRNA首次在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）体内被发现。之后，在所有的生物体内，包括蠕虫、蝇、鱼、蛙、哺乳动物和开花植物，都发现有miRNA。

　　尽管通常情况下，亲缘性非常相近的物种中miRNA基因保守，但是在亲缘性很远的物种中，有时也会具有同源性。比如，let-7miRNA在秀丽隐杆线虫和人类中具有100%的保守性。这表明miRNA在生物学上的重要性。很多miRNA具有多个拷贝或相关序列并形成家族，如let-7、mir-515和mir-548家族。

　　在人类，可能有超过1000种miRNA，参与各种不同的生理过程，包括发育、分化、细胞增殖、细胞凋亡、应激反应等。miRNA的失调与很多疾病相关，如癌症、中枢神经系统紊乱、炎性疾病、心血管疾病和代谢紊乱。